在国际上首次证明基因治疗在遗传性耳聋患者临床治疗中的安全性和有效性

他们为先天聋儿打开有声世界

一滴水可以折射出太阳的光辉，而一滴水珠般大小的药，则能改变一个聋儿的命运和一个家庭的未来。

3岁不到的牛牛，是个活泼好动的男孩，谁也没想到，他出生时患有最严重的一种先天性耳聋——全聋。如果不接受治疗，他的世界将永远处于无声之中，更不能说话。这一度让全家陷入痛苦深渊。2岁那年，牛牛加入了由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院领衔的一项遗传性耳聋基因治疗，仅仅一个月后，牛牛就恢复了听力，当听到孩子一声声稚嫩而洪亮的叫声时，全家喜极而泣。

1月25日，国际医学期刊《柳叶刀》发表了这项由中国医务人员主导的全球首个遗传性耳聋基因治疗的临床试验研究，在国际上首次证明了基因治疗在遗传性耳聋患者临床治疗中的安全性和有效性，展现了基因治疗对治愈遗传性耳聋的应用潜力，有望让更多患者回到五彩斑斓的有声世界。

小缺陷引发大障碍

听力损失和言语障碍是全球范围内的重大公共卫生问题。数据显示，全球先天性耳聋患者高达2600万，我国每年新生约3万聋儿，其中先天性耳聋60%与遗传因素相关，已知致聋基因超150种，目前临床上尚无治疗药物。

“我们最初以为孩子性格偏安静、开口晚，谁想到是先天性耳聋。”牛牛妈妈说，当孩子1岁多被确诊时，全家仿佛跌入深渊。偶然有一天，网上一则招募信息燃起了家庭一线希望，全家商量后立即决定为孩子的未来搏一把。

牛牛参与的这项临床研究，全称为“AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋9：一项单臂研究”。主导完成这项研究的复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授表示，导致牛牛耳聋的“罪魁祸首”是OTOF基因（表达耳畸蛋白）突变，这是导致先天性耳聋常见的病因之一，患者通常表现为重度、极重度或完全听力损失和言语障碍。在我国婴幼儿听神经病人群中，因OTOF基因突变致聋的发病率高达41%。

2022年6月这项研究获得伦理批准，同年10月团队正式发起临床试验招募，并随后实施全球首例遗传性耳聋患儿的基因治疗。

“牛牛是第4例入组的孩子，虽然我们看到第1例孩子恢复得很好，可轮到自己孩子手术时依然很担心：效果好不好、伤口疼不疼……治疗后一个月，我们发现牛牛逐渐对声音有反应，后来越发灵敏，并与家人产生互动，这是他有生以来第一次听到声音，这种欣喜真是无以言表。”牛牛妈妈说，如今，当她在社交平台看到有人焦急地打听先天性耳聋怎么办时，会第一时间留言分享，希望帮到更多有需要的家庭。

遵循从大龄到小龄儿童，这项研究的患儿队伍不断扩大至11人，最长的患者随访时间已达1年以上，可以进行日常对话。“这是全球第一个获得疗效的耳聋基因治疗临床试验，也是该领域目前成系统的、病例数最多的临床试验。”舒易来说，因为极具突破性进展，有幸成为《柳叶刀》2024年以来中国领衔发表的第一篇研究。

一滴药打开一扇门

针对遗传性耳聋无药可医这一世界难题，近年来，基因治疗被认为是根治遗传性耳聋最有潜力的策略之一。其主要原理是通过递送载体将具有正常功能的基因直接递送到内耳，随着蛋白表达恢复正常功能，从而恢复或改善耳聋患者听力。

相比外置的人工耳蜗需终身佩戴，目前基因治疗只需耳内一次注射，可显著减少对患儿身心发育和未来就业择偶的影响。但就是这样一滴水珠般大小的药，开发和验证需要很长时间，舒易来和团队在基因治疗领域更是深耕了10多年。

“首先，要找到一把开门的‘钥匙’，即如何研发有效的基因治疗策略。”舒易来说，腺相关病毒是目前最常用的基因治疗递送载体，然而OTOF基因超出了单个腺相关病毒的装载容量。为了克服大基因内耳递送难题，研究团队利用腺相关病毒的双载体递送系统，即由两个腺相关病毒载体携带OTOF基因，从而恢复OTOF蛋白表达。

打个比方，一辆车搬不动它，需要两辆车一起搬，药物注入人体后，这两辆车需要合并起来，形成一个整体发挥作用。

“其次，要把‘钥匙’精准插进门洞，因为耳蜗位置深、细胞种类多，人体如何给药是难点。”据舒易来介绍，这款基因药物虽然是直接递送到内耳，在耳部注射，但是儿童的耳朵小，微创注射中每一步都像在“袖珍世界”里“走钢丝”，多一分、少一厘，不仅会影响治疗效果，还会对周边组织或神经造成损伤。

为了这一滴药的注射，研究团队专门开发出精准、微创的耳部递送路径和装备，比如一根注射针的弯口角度都是有科学依据的。

“再者，要复制出多把‘钥匙’，即如何推进临床转化、满足患儿需求。”舒易来称，针对术前评估、给药方式、术中监控、术后护理等，团队已建立了系统、成熟的方案，为后续研究及临床应用提供支持与保障。

这一滴药，对于医学界而言，如同是为治疗难治性疾病开辟了一扇新大门；对于患儿家庭来说，仿佛是当年上帝关上的门又重新打开。

在医院，患儿妈妈赵女士抱着儿子，声声感谢着医学进步拯救了孩子成长。她永远记得孩子治疗后回到家里，有一天被屋外鞭炮声吓哭的那一刻。“如今他和正常孩子没差别，等他再长大一点时，我们会告诉他这段与众不同的经历，希望他能成为一个心存感恩的人，也乐于帮助别人。”

创新力成就竞争力

细胞与基因治疗是全球科技与产业竞争的重要“新赛道”，已被多地纳入发展行动方案。

“国内外虽有部分耳聋基因治疗在动物模型上取得进展，但是真正从实验室到临床试验，这项工作还是第一个。”舒易来说，当他在2023年10月布鲁塞尔召开的第30届欧洲基因细胞治疗年会上公布临床研究数据时，受到了国际领域专业人士的高度关注。

会后，很多医生、学者向他追问进展和细节，大家感到很兴奋，很明显，也给了大家信心，一定程度上加快了国内外的临床研究步伐。

从“无人区”到“核爆点”，如何扩大领跑优势？记者从复旦大学附属眼耳鼻喉科医院获悉，此次临床突破除了有高校、医院的支持，还离不开院企合作，利用互补优势高效推进产学研转化，打通了基因治疗药物研发、产业化设计、工艺生产、安全评估等通路，极大地推动了耳聋基因治疗的发展。

“这是一场双向奔赴结出的果实。”上海鼎新基因科技有限公司创始人周睿说，一直在关注医院深耕耳聋基因治疗领域，恰好我们有相应的技术和生产能力。未来，双方还将继续合作探索，攻克更多致聋基因导致的疾病，为患儿寻找最优解。

“今天交出的这份答卷，希望让一些家庭了解到，听力和言语不再是遥不可及的梦想，但我们的工作还远未结束，作为中国五官医学的前沿阵地、五官健康的守护者，在新的赶考路上，我们将聚焦国际医学前沿，深耕细作、努力探索，争取在临床救治、科研创新等方面做出更多贡献，让更多人感受到世界的美好。”复旦大学附属眼耳鼻喉科医院院长周行涛说。

去年10月，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院成立了“基因和细胞治疗中心”，依托医院眼科和耳鼻喉科两个国家重点学科优势，开展了一系列前沿的耳聋、眼病、头颈肿瘤等基因和细胞治疗的创新探索。

未来，该中心将逐步筹建临床—科学研究—工程技术开发—临床转化型团队，建立标准的视听障碍、头颈肿瘤生物治疗科研与临床研究体系，为难治性、重大性五官疾病提供新疗法。

上海市科学协会副主席、上海市医学会会长邬惊雷表示，此次基因治疗在耳聋领域取得的突破性和阶段性成果，是一个非常好的开端，一方面说明未来医学不是摆花架子，要瞄准解决病人实际困难以及能够为病人未来生活质量、生活前途带来光明的领域，另一方面说明“从0到10”的科创，离不开医院、企业、研究机构等社会各界的共同努力和探索，从而不断发现、创造、突破新技术、新产品，助力我国生物医药产业快速发展，惠及更多百姓健康。